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              三連發!中國科大一周集齊CNS正刊

              來 源:科學網微信公號
              發布時間:2022-08-11

              8月2日、4日及8日,國際學術期刊《自然》《科學》《細胞》發表了中國科學技術大學生命科學與醫學部團隊3篇成果論文,分別報道了植物生長素轉運機制、發現腫瘤免疫治療新潛在靶點、光感知促進腦發育神經機制3個方面取得的重要進展。

              《自然》:植物生長素“搬運工”首露真容

              8月2日,《自然》雜志以“快速通道”形式發表了中國科學技術大學生命科學與醫學部教授孫林峰團隊在植物生長機理上的重大進展。

              該研究揭示了生長素“搬運工”成員PIN1蛋白,以及它分別與抑制劑NPA(又名抑草生)、生長素IAA結合的三個高分辨率結構,并通過功能分析闡釋了PIN1“搬運”生長素的機制,為理解植物生長素運輸調控以及針對PIN家族蛋白的農業用除草劑和生長調節劑的設計開發提供了重要基礎。

              作為第一種被發現的植物激素,生長素幾乎參與了植物生長發育調控的每個過程,如胚胎發育、組織分化、向光性和向重力性生長等。生長素的一個顯著特點是其細胞間傳遞具有方向性,被稱為極性運輸,而PIN家族蛋白就在其中發揮了關鍵作用。

              特定PIN家族成員在細胞質膜上具有不對稱分布的特點,它們的分布位置決定了生長素“搬運”的方向。解析PIN蛋白的三維結構對于理解生長素的“搬運”過程有極大的幫助,是生長素研究領域亟待解決的科學問題,同時也有助于針對PIN蛋白設計小分子抑制劑,找到更有效、更安全的農用除草劑或植物生長調節劑。

              NPA是之前在實驗室廣泛應用的一種生長素極性運輸抑制劑,也是農業生產中最早作為除草劑應用的化學小分子。生化證據表明,NPA可以直接靶向PIN蛋白,但是究竟是如何發揮作用的一直不清楚。

              擬南芥PIN1是最早鑒定的PIN家族成員之一。本研究中,孫林峰團隊針對PIN1這一經典的PIN家族成員展開研究,搭建出一套全新的、基于放射性同位素的功能檢測體系,驗證了PIN1蛋白的生長素“搬運”活性,以及受激酶激活、被NPA抑制的過程。

              圖1 擬南芥PIN1蛋白三種狀態下的結構和轉運機制示意圖。

              這一實驗體系利用更易培養、方便蛋白表達的哺乳動物HEK293F細胞,操作也更容易進行,為生長素運輸研究提供一種新手段。

              為解決PIN1蛋白構象不穩定及分子量較小的問題,孫林峰團隊與中國科學院分子細胞科學卓越創新中心李典范團隊合作,利用體外納米抗體合成技術,篩選得到了靶向PIN1蛋白的納米抗體,并利用冷凍電鏡單顆粒重構技術,成功解析了PIN1與一種納米抗體結合的、分辨率為3.0埃的結構,首次揭示了經典PIN家族蛋白成員的三維結構。

              團隊進一步解析了PIN1與生長素IAA、抑制劑NPA結合的復合體結構,揭示了PIN1蛋白“裝載”生長素,以及NPA“鳩占鵲巢”阻制生長素“搬運”的全貌。

              該研究揭開了植物經典PIN家族蛋白的結構面紗,系統闡釋了PIN1“搬運”底物生長素IAA以及被NPA抑制的分子機制,為我們深入理解植物生長素極性運輸過程,認識“葵花向日傾”等等奇妙的植物界現象的原理提供了重要幫助。

              基于這些結構,科學家可以設計特異性靶向PIN家族蛋白的小分子抑制劑,利用雜草和農作物的生長素濃度敏感性差異,甚至是它們PIN蛋白結構的不同,設計出更高效、對環境更友好、對人類更安全的除草劑和生長調節劑,應用于農業生產。

              相關論文信息:

              https://doi.org/10.1038/s41586-022-05143-9

              《科學》:研究發現腫瘤免疫治療新潛在靶點

              8月4日,中國科學技術大學生命科學與醫學部教授周榮斌、江維團隊與轉化醫學與創新藥物國家重點實驗室唐任宏團隊合作,在《科學》雜志在線發表研究論文,發現了下丘腦-垂體軸及其產生的激素α-MSH,可以通過其受體MC5R促進髓系造血和免疫抑制性的髓系細胞產生,從而促進腫瘤生長。MC5R有望成為一個潛在的腫瘤免疫治療新靶點。

              圖2 垂體荷爾蒙抑制腫瘤免疫的機制示意圖。

              腫瘤免疫治療已成為繼手術治療、放療和化療之后的第四大腫瘤治療方法。腫瘤對免疫系統的抑制是其逃避免疫系統監視的重要原因。

              腫瘤免疫檢查點治療在一定程度上可以“逆轉”免疫抑制并取得了較好的治療效果,但臨床響應性還比較低。目前只有20%左右的病人從這種方法中獲益。因此,需要進一步揭示腫瘤免疫抑制機制并尋找新的免疫治療靶點和策略。

              腫瘤患者經常遭受抑郁、恐懼、焦慮等精神或情感應激。而流行病學研究發現,長期抑郁、壓力會加速腫瘤的發展并削弱腫瘤免疫治療的效果,表明神經系統及其介導的應激反應在腫瘤生長和免疫調控中發揮重要作用。

              在這項研究中,研究人員通過構建不同的腫瘤模型研究神經應激感應中樞在腫瘤免疫中的作用,發現荷瘤小鼠下丘腦神經元被激活,且血清垂體荷爾蒙α-MSH濃度顯著升高。

              進一步的研究發現,垂體產生的α-MSH可以通過其受體MC5R促進髓系造血和免疫抑制性的髓系細胞產生,從而促進腫瘤生長。利用抑制劑阻斷MC5R,可抑制腫瘤生長,并且該抑制劑可與免疫檢查點藥物發揮協同效果。

              最后,利用臨床標本,研究人員發現非小細胞肺癌和惡性頭頸癌患者血清中α-MSH濃度顯著升高,并與外周血中的髓系免疫抑制細胞比例呈正相關。

              此次研究的創新性體現在三個方面:發現一條介導腫瘤免疫抑制的神經內分泌通路,即下丘腦-垂體-骨髓(HPB)軸;發現MC5R作為一個新的應激受體,感應下丘腦-垂體信號,從而促進髓系造血;發現MC5R可以作為一個潛在的腫瘤免疫治療新靶點。

              審稿人認為,該項工作“非常有意思” “有很強的創新性和臨床相關性” “能夠提供潛在的新的免疫治療途徑”。

              周榮斌表示,下一步,團隊一方面將繼續篩選和鑒定機體感應損傷/應激信號的新型免疫受體,揭示其免疫和疾病機制;另一方面將圍繞MC5R等靶點,發展具有免疫干預功能的治療性藥物。

              相關論文信息:

              https://doi.org/10.1126/science.abj2674

              《細胞》:研究揭示光感知促進腦發育神經機制

              中國科學技術大學生命科學與醫學部教授薛天、特任研究員鮑進團隊在探索光感知促進腦發育的神經機制方面取得突破性進展。8月8日,相關研究成果發表于《細胞》。

              嬰幼兒在成長發育早期接受的感覺刺激(包括視覺、聽覺,觸覺等)對促進其大腦高級認知功能的發育至關重要。作為人類最重要的感知覺輸入,發育早期視覺(光)感知能促進多腦區的協同發育和高級腦功能的形成。

              先前的研究顯示,出生后即完全避光暗飼養會導致幼鼠多個感知覺皮層突觸形成的減緩,其中神經肽催產素可能是介導該過程的關鍵分子。然而,在發育早期視覺(光)是如何被感知、并通過何種神經環路和分子機制促進了多腦區協同發育、以及幼年的視覺(光)剝奪對成年高級腦功能的影響尚不清晰。

              哺乳動物的視覺感知起始于視網膜。哺乳動物視網膜中主要存在三類感光細胞:視桿細胞、視錐細胞和視網膜自感光神經節細胞。

              不同于介導視覺圖像編碼的經典成像視覺感光細胞(視桿細胞和視錐細胞),視網膜自感光神經節細胞通過其基因Opn4編碼的感光蛋白視黑素從而特異性感知藍光波段的光,并主要介導非成像視覺功能,如晝夜節律光調節、瞳孔光反射和光調控情緒等。

              圖3 發育早期視網膜自感光神經節細胞介導的光感知通過激活視上核和室旁核的催產素神經元,促進不同大腦高級認知區域(大腦皮層、海馬等)神經元突觸的協同發育。

              在發育過程中,視網膜自感光神經節細胞是最早具有感光功能的視網膜感光細胞,這暗示它可能是介導光促進幼年大腦發育最關鍵的感光細胞。

              研究人員首先通過敲除編碼視網膜自感光神經節細胞感光蛋白的基因Opn4,發現缺失視網膜自感光神經節細胞感光能力的新生鼠在出生后發育早期,其多個感覺皮層和海馬椎體神經元的自發微小興奮性突觸后電流頻率顯著降低,且形態學顯示椎體神經元的樹突棘數量也顯著減少;而在出生后即完全避光暗飼養的實驗中,對照組與缺失該細胞細胞感光能力的新生鼠皮層和海馬的突觸功能與數量沒有顯著差異。

              這一結果提示視網膜自感光神經節細胞是介導小鼠早期光感受促進腦高級認知區域突觸發生的充分且必要的條件。

              為進一步探究視網膜自感光神經節細胞的光感知促進皮層和海馬突觸發生的環路和分子機制,研究人員通過質譜檢測、新生小鼠腦及視網膜神經示蹤和調控,發現當視網膜自感光神經節細胞被光激活后,會通過視網膜至下丘腦的視網膜自感光神經節細胞-視上核-室旁核神經環路,激活視上核和室旁核的催產素神經元,進而提升了腦脊液中的催產素濃度;而催產素作為神經元突觸建立的關鍵調控分子之一,直接促進了多個大腦皮層和海馬的突觸形成。

              為探究發育早期光促進腦突觸發育對成年后高級腦認知能力的影響,研究人員通過訓練小鼠學習不同頻率的聲音刺激與獎勵/懲罰的相關性,發現幼年期視網膜自感光神經節細胞光感受的缺失,會導致小鼠成年后的學習速度顯著下降,而這種成年后學習能力的缺陷可以被幼年時人為激活視網膜自感光神經節細胞或視上核的催產素神經元所挽救。

              綜上,這項研究發現了發育早期視覺(光)感知促進大腦高級認知區域神經元突觸協同發育的感光、神經環路和分子機制,并揭示了發育早期光感知對成年腦高級認知能力的影響。該研究成果提示公共衛生研究應關注新生兒日常的光環境,進一步探索光環境對新生兒大腦發育的影響。

              研究團隊表示,下一步將繼續深入探索發育早期的光輸入對哺乳動物健康和生存的影響,為優化新生兒成長發育的環境提供科學依據。

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